西北高原所在密闭空间应激脑-肠轴损伤时间动态机制研究中取得系列进展

随着深空探测、深海作业、极地科考、地下工程以及疫情隔离等密闭环境作业场景日益增多，长期处于小型独立空间（small independent space，SIS）所引发的焦虑、抑郁、认知功能下降及胃肠功能紊乱等健康问题，已成为航天员、矿工、救援人员等高危职业人群亟待解决的关键健康难题。并且，随着经济社会发展，该特种医学场景已逐渐融入人们的日常工作生活环境。然而，密闭环境应激损伤是否随时间线性加重、机体是否存在代偿修复、关键干预窗口在何时，以及如何高效发现潜在的抗抑郁干预药物，长期以来缺乏系统研究。

中国科学院西北高原生物研究所高原藏药资源质控与药理毒理评价研究团队联合成都医学院等单位，综合运用生物信息学、行为学、神经内分泌、16S rRNA测序、代谢组学、免疫荧光及非线性统计模型等多学科方法，分别构建急性—慢性（0—8天）和长期（0—35天）束缚应激小鼠模型，系统刻画了SIS暴露下脑-肠轴多系统损伤的时间动态规律，并同步开展了抗抑郁小分子的筛选与验证。

在短期研究中，团队发现SIS暴露经历“急性应激—慢性适应—慢性失代偿”三个阶段：急性应激期（0—6小时）下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴快速激活、去甲肾上腺素升高并诱导抑郁样行为；慢性适应期（2—4天）糖皮质激素过载抑制海马糖皮质激素受体、神经元凋亡，肠道菌群多样性骤降并阻断酪氨酸合成；慢性失代偿期（6—8天）菌群代谢严重失衡、海马胶质功能受损、神经元出现不可逆损伤。慢性暴露第4天为关键失代偿节点，此时酪氨酸耗竭、去甲肾上腺素下降、海马神经元核抗原NeuN表达降低85.51%，行为绝望达峰。研究提出，其核心机制为“肠道菌群-酪氨酸代谢-海马轴”。

图1 急性狭小密闭空间时序性变化示意图

在长期研究中，团队结合全球疾病负担（GBD 2023）流行病学数据，发现密闭样束缚应激诱导以约第7天、第21天为拐点的三阶段非线性脑-肠轴损伤：早期（0—7天）HPA轴激活、全身炎症并伴5-羟色胺快速下降；中期（7—21天）肠道屏障破坏、细菌易位并出现焦虑样行为；晚期（21—35天）海马神经元损伤、皮层单胺耗竭并出现绝望样行为。菌群重塑及色氨酸代谢通量由吲哚支向犬尿氨酸支转换构成核心信号级联，吡啶甲酸（picolinic acid，PLA）被鉴定为关键脑-肠代谢物。研究证实，应激中期内源性PLA升高是驱动部分恢复的代偿性防御，外源补充PLA可剂量依赖性地改善抑郁样行为、修复肠脑屏障、抑制HPA轴亢进与全身炎症；粪菌移植实验进一步提示肠道菌群参与了PLA的保护作用。

图2 长期狭小密闭空间时序性变化示意图

在阐明机制的同时，团队还探索了基于生物信息学的抗抑郁药物发现新路径。研究利用GEO数据库（GSE182193）筛选出311个抑郁相关差异表达基因，富集于PI3K-Akt、MAPK及神经营养因子信号通路，并结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）与免疫相关性分析，通过连通性图谱（CMAP）平台筛选出5个候选小分子；经慢性束缚应激小鼠体内验证，Pyrimethamine、Pifithrin-mu和Mibefradil可调控PI3K-Akt与神经营养因子通路关键蛋白，使小鼠旷场运动距离增加33.44%—60.32%、强迫游泳不动时间缩短20.25%—30.19%，显著改善抑郁样行为。该研究为“老药新用”抗抑郁药物研发提供了“筛选—预测—验证”的系统范式。

图3 生物信息学筛选抗抑郁药物路径示意图

相关研究成果分别以 Identification and Validation of Antidepressant Small Molecules Using Bioinformatics and Mouse Depression Models、Time-Dependent Multisystem Effects of Small Independent Space (SIS) Exposure in Mice: Integrative Analysis of Behavior, Neuroendocrine, Gut Microbiota, and Hippocampal Function 和 Temporal and spatial dynamics and mechanisms of brain-gut axis injury induced by confinement-like physical restraint stress in mice 为题，发表于 Drug Design, Development and Therapy（JCR Q1，IF 6.1）、The FASEB Journal（美国实验生物学会联合会FASEB附属期刊，JCR Q1，IF 4.3）和 Pharmacological Research（国际基础与临床药理学联合会IUPHAR附属期刊，西北高原所T2，JCR Q1，IF 12.2）。

西北高原所博士后乔亚俊为上述论文的第一作者，空军军医大学博士研究生张行方为 Drug Design, Development and Therapy 及 Pharmacological Research 论文共同第一作者，西北高原所已毕业硕士研究生梁欣欣、成芮颖分别为 The FASEB Journal 和 Pharmacological Research 论文共同第一作者；西北高原所毕宏涛研究员、魏立新研究员和成都医学院高婷婷教授为通讯作者。该工作依托青海省藏药药理学和安全性评价研究重点实验室，得到国家自然科学基金项目（82171863）、青海省创新平台计划项目（2021-ZJ-T02）、中央财政引导地方科技发展专项资金（2025ZY010）和四川省天府峨眉计划等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.2147/DDDT.S537918

文章链接：https://doi.org/10.1096/fj.202503400RR

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2026.109746