藏药研究重点实验室在基于GABAAR介导的天然活性化合物筛选及分子药理学研究方面取得阶段进展

　　焦虑、癫痫/惊厥、酒精中毒/依赖等疾病的发病机理仍不明确，但大多数学者的观点认为GABAAR（γ-氨基丁酸A型受体）在其中起着重要作用。GABAAR是中枢神经系统内最重要的抑制性神经递质GABA的离子型受体，而且是一类配体门控型离子通道，被认为是很多临床神经或精神药物的作用靶点，在单个GABAAR上存在多个变构结合位点。除了GABA，苯二氮?类（安定类）、巴比妥类、神经甾体、乙醇等，同样可以与GABAAR相互结合发挥作用。通过以特定受体亚型为作用靶点，不同的中枢神经系统状态，如惊厥、焦虑、疼痛和记忆，能分别服从特定药物的调节。新型医疗方法中应用亚型选择性药物证据的涌现（如在神经性疼痛、孤独症、精神分裂症、焦虑症和酒精中毒/依赖治疗中的使用），以及其在人体试验中与各种假设一致的临床数据提供了研究以GABAAR为作用靶点的药物一个全新的药理学方向。

　　本研究通过放射性[3H]氟硝西泮与GABAAR结合试验，从藏药（甘肃雪灵芝Arenaria kansuensis、熏倒牛Biebersteinia heterostemon、黑果枸杞Lycium ruthenicum等）150多个化合物中筛选出单体化合物DMS能较好的与GABAAR结合，其IC50和Ki值分别为0.79和0.59 μM。动物行为学实验（高架十字迷宫、孔洞试验、旋杆试验、水平抓力测试、运动能力检测等）表明DMS具有一定的抗焦虑活性，且未表现出抑郁、肌肉松弛等现象；而与不同亚型的GABAAR结合试验表明，DMS能与α1/2/3/5β2γ2结合较好，进一步推测DMS很有可能是通过与GABAAR的苯二氮?位点结合别构调节受体构象，促进GABA分子与受体结合，调节受体离子通道开放频率而发挥抗焦虑活性。该研究工作以Flavonoid compounds isolated from Tibetan herbs, binding to GABAA receptor with anxiolytic property 为题发表在Journal of Ethnopharmacology (IF=3.690)上，第一作者：刘增根，通讯作者：刘增根、Richard Olsen。后续将基于膜片钳全细胞记录技术平台和突触可塑性研究，深入探究DMS化合物在缓解焦虑中的分子调控机制。

　　上述科研工作得到了青海省国际科技合作专项（2018-HZ-805）、中国科学院“西部之光”A类学者、CAS-UCLA联培等项目的资助。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.113630